TRAITEMENT FŒTAL DE L’INFECTION CONGÉNITALE À CYTOMÉGALOVIRUS : ÉVALUATION DES NOUVEAUX ANTIVIRAUX, LE LETERMOVIR ET LE MERIBAVIR, ET ÉTUDE DE LEURS PASSAGES TRANSPLACENTAIRES DANS LE MODÈLE DE COTYLÉDON PERFUSÉ.
L’infection congénitale à cytomégalovirus (CMV) peut entrainer des séquelles sévères chez les foetus, nouveau-né et enfant (retard de développement, surdité). Lorsque la transmission verticale est confirmée, nous pensons que, débuter rapidement un traitement chez le foetus, pourrait améliorer son pronostic. Actuellement, le seul moyen est de donner le médicament à la mère dans le but de traiter le foetus. Ainsi, l’antiviral doit répondre à trois conditions : 1) être le moins toxique pour la mère 2) et pour le foetus 3) être capable de traverser le placenta. L’objectif final est donc de trouver un traitement de l’infection congénitale à CMV qui répond à ces conditions. Ainsi, nous avons évalué deux nouveaux antiviraux, le Letermovir (LMV) et le Maribavir (MBV) et étudié leurs passages transplacentaires dans le modèle du cotylédon perfusé.
Nous avons étudié le passage transplacentaire de ces molécules dans le modèle du cotylédon perfusé, sur des placentas à terme, selon la méthode décrite par Schneider. La solution maternelle contenait : la drogue (LMV ou MBV) à une concentration cible égale à la concentration maximale utilisée en clinique, une solution de Earle, 2g/L d’albumine humaine, 20 g/L d’antipyrine (témoin de la viabilité du cotylédon). Les échantillons maternels et foetaux étaient prélevés toutes les 5 minutes pendant 90 minutes. Les concentrations étaient mesurées par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse. Les paramètres suivants étaient mesurés : 1) les concentrations maternelle (CM) et foetale (CF) 2) le taux de transfert materno-foetal (TMF) : rapport entre la concentration foetale sur la concentration maternelle de l’antiviral 3) l’indice de Clairance (IC) : rapport entre le taux de transfert de la molécule sur celui de l’antipyrine. Un taux de TMF d’antipyrine Ñ 20% était nécessaire pour valider chaque expérience.
LA CHAÎNE DE PERFUSION PLACENTAIRE
La chaîne de perfusion , tuyaux M : maternel, VF : veine fœtale, AF: artère fœtale
Le compartiment maternel
Le compartiment fœtal
La chambre de perfusion
ÉTABLISSEMENT CIRCULATION MATERNO-FŒTALE
Repérer un couple artère et veine fœtales
Cathéterisation des vaisseaux fœtaux
Exposition de la face maternelle : blanchiment du cotylédon cathéterisé
Introduction, dans la chambre intervilleuse, des aiguilles drainant la solution maternelle (Tuyau M)
RÉSULTATS
LMV et MBV sont deux nouveaux antiviraux très efficaces contre le CMV. LMV, contrairement au MBV, a reçu l’agrément en 2017. Le profil de tolérance du LMV semble acceptable pour la mère et le foetus. Pour MBV, des études supplémentaires sont nécessaires, notamment sur la tératogénicité. Concernant le passage transplacentaire des molécules. Pour LMV : 5/10 placentas ont été validés avec un taux d’antipyrine moyen de 30 ± 12%. A l’état d’équilibre (entre T 30 min et T 90 min) : CF moyenne= 1,2 ± 0,5 mg/L , TMF moyen = 10 ± 5%, ICmoyen = 40 ± 23 %. Pour MBV : 3/8 placentas ont été validés avec un taux d’antipyrine moyen de 21 ± 3 %. A l’état d’équilibre (entre T20 min et T75 min) , CF moyenne=1,4 ± 0,3mg/L , TMF moyen =10 ± 2%, ICmoyen = 50 ± 7%.
CONCLUSION
LMV et MBV ont traversé la barrière placentaire à un taux bas à modéré ce qui est compatible avec leurs propriétés physico-chimiques. Leurs concentrations dans le compartiment foetal seraient efficaces pour traiter le foetus puisque les CF moyennes étaient supérieures aux concentrations moyennes inhibitrices des drogues (IC50%). La toxicité foetale du LMV serait moindre avec un profil de tolérance maternel acceptable. Le MBV est encore à l’état d’étude. Devant ces résultats encourageants, nous avons décidé de mettre en place un essai randomisé comparant l’efficacité virologique du LMV à celle du Valaciclovir chez des patientes porteuses d’un foetus infecté par le CMV.